美東時間 10 月 20 日，AI 制****公司碩迪生物（ShouTi Inc.）宣布完成 1 億美元 B 輪融資并正式走出隱匿模式。本輪融資由 BVF Partners L.P. 領投，Casdin Capital、TCG X、禮來亞洲基金、Surveyor Capital 等跟投，現有投資方啟明創投、紅杉資本中國、****明康德等持續加注。碩迪生物表示，所籌集的資金將用于推進其****物發現平臺和臨床階段在研管線的持續開發。
該公司是一家位于上海的 AI 制****初創，成立于 2016 年，與 AI 制**** “老兵” 薛定諤淵源頗深。該公司由 Raymond Stevens 與薛定諤聯合創始人 Rich Friesner 共同創辦，并與薛定諤達成了合作。完成本輪融資后，碩迪生物的總融資金額達到了 1.58 億美元。

“過去 20 年，生物制****和多肽****物飛速發展，計算預測和實驗方法方面也取得了長足的進步。現在，碩迪生物將這些前沿科學技術結合在一起，以開發出療效更好的口服小分子****物。” 碩迪生物聯合創始人兼首席執行官 Raymond Stevens 博士說。
“從公開資料來看，碩迪生物主要的業務是做****物設計，包括設計****物分子、優化****物分子結構、預測****物分子毒性等問題。” 一位長期從事計算****物設計工作的業內人士告訴生輝。與薛定諤聯創成立，已建 3 條管線

創始人 Raymond Stevens 是斯克利普斯研究所分子生物學和化學教授，也是上海科技大學 iHuman 研究所的創始主任。他是高通量結構****物發現領域的先驅人物，2007 年，他曾與斯坦福大學醫學院分子與細胞生理學教授 Brian K. Kobilka 共同解析了第一個非視紫紅質 GPCR 晶體結構 —— 人 β2 腎上腺素受體，這是第一個人 GPCR 高分辨率結構的研究。
同時他也是連續創業者，1998 年，Raymond Stevens 創辦基于結構的高通量****物發現公司 Syrrx，專注于 GPCR ****物研發，該公司開發了 2 型糖尿病****物 Nesina^?，后被武田約 2.7 億美元收購；2008 年，他創辦了 GPCR 新****研發公司 Receptos，并搭建了 GPCR ****物發現平臺。2015 年，新基（現為 BMS）斥資 72 億美元收購了 Receptos，包括旗下的候選**** Zeposia^?（Ozanimod）。

彼時，真正讓新基一擲千金的是 Zeposia^?，這是一種 GPCR 靶向****物 ——S1P1 激動劑，已經相繼獲批用于治療多發性硬化癥和潰瘍性結腸炎。S1P（1 - 磷酸鞘氨醇）通過與 S1PR（受體 1 - 磷酸鞘氨醇受體）結合在不同細胞中發揮作用，也被視為自身免疫疾病、心血管疾病、神經系統疾病、炎癥、腫瘤等多種疾病的熱門靶點。
“當 Receptos 被收購時，其平臺運行良好，不過新基只想要資產 Zeposia^?。因此，我們看到了在斯克利普斯學術機構內部繼續推進平臺的機會。”Raymond Stevens 說。
也正是出于對平臺技術的看好，他決定與昔日好友、薛定諤聯合創始人 Rich Friesner 共同進一步開發 GPCR ****物發現平臺。他們于 2017 年創辦碩迪生物，專注于開發用于治療慢性病的口服小分子****物。


官網顯示，碩迪生物正在搭建****物發現平臺 —— 結合了計算化學、結構生物學和大規模數據集專業知識，產品管線聚焦于心血管、代謝和肺部疾病三大領域。
“如果能夠弄清楚這些膜受體的結構，就有可能開發出克服生物制劑和肽療法局限性的小分子****物。我們真正了解了 GPCR 的功能，而且對****理學了解非常深入”，Raymond Stevens 對外媒說，“我認為理解可能是我們最大的優勢之一。”
公開資料顯示，其****物發現和開發引擎建立在生成膜蛋白結構領域超 20 年的創新基礎之上，尤其是 GPCR，這類靶點是基于結構****物發現方式最具挑戰性的靶點之一。碩迪生物正在基于高分辨率結構更好地理解和調節****理功能，據悉該平臺可以將生物制劑和多肽療法轉化為口服小分子****物，同時提高生物利用度和穩定性。


現在，該公司擁有 50 名員工和 3 條管線，其中第一條用于治療肺動脈高壓（PAH）的管線已經進入臨床。Raymond Stevens 在接受采訪時表示，他們計劃明年初之前在澳大利亞完成該候選****物的 I 期研究，II 期研究可能會在美國市場進行。PAH 是一種高危疾病，多項國際注冊登記研究中關于 PAH 的流行病學數據顯示，成人 PAH 發病率約為 2.4 / 百萬人年，患病率約 15 / 百萬。
據 Raymond Stevens 介紹，其第二條管線將于明年進入臨床階段，第三條管線處于早期開發階段，目前該公司暫未披露靶點細節。AI 能否助力突破 GPCR 研發難題？

GPCR 是人體內最大的細胞膜表面受體家族，大約有 800 多個家族成員，與癌癥、糖尿病、神經等多種重大疾病密切相關。目前，研究人員認為 GPCR 是最理想的****物靶點之一，大約 34% 小分子****物能夠與 GPCR 結合。在過去 5 年里，已有 41 種靶向 GPCR 的****物獲 FDA 批準上市，占到了同期批準****物總數的 19%。
“GPCR 靶點具有很大的潛力與臨床意義，市場上通過 FDA 審批的****物中有近 40% 靶向 GPCR，銷售總額占全球市場的 27%，涉及許多熱門的治療領域。” 晶泰科技聯合創始人賴力鵬說。
然而，GPCR 是一種七次跨膜蛋白，構象更復雜，控制諸多下游通路，要想真正挖掘 GPCR 靶點絕非易事。目前看來，GPCR 靶點開發還有很多難點有待解決。
賴力鵬告訴生輝，針對 GPCR 的新****研發存在幾大難點：首先是，GPCR 靶點結構不穩定、低表達，導致部分蛋白比較難獲取，GPCR 膜蛋白的膜上的結構也比較難確定。目前，只有一小部分 GPCR 靶點結構已知，難以基于結構進行****物篩選；此外，需要進行細致的分子設計、對 GPCR 的功能進行準確的調控，這對研發技術的要求更高。
“長久以來，GPCR 一直是熱門明星靶點，近 40% ****物針對 GPCR 靶點。不過其難點在于****物分子的測活技術，目前沒有很好的手段和方法去表征其活性。生物測活的表征是 GPCR 類****物研發中最關鍵的問題，而這其實取決于 GPCR 生物芯片的開發，現在需要在生物芯片技術領域有所突破。” 中國科學院深圳先進技術研究院研究員袁曙光說。
具體來說，GPCR 在整個人體分布很廣泛，人體幾乎各種疾病其實都與 GPCR 直接相關，或與其信號通路相關。但是，GPCR 屬于膜蛋白，它在分子活性測試表征上有很多技術瓶頸，包括分子何時與其結合，何時解離。此外，****物分子激活 GPCR 之后，其下游可以激活不同的信號通路，現在還沒有很成熟的方法去表征下游能夠激活哪些信號通路。
除了利用傳統方式以外，初涉新****研發領域的 AI 也開始挖掘 GPCR 靶點，比如說，晶泰科技、阿爾法分子等利用 AI 進行 GPCR ****物開發。
那么，AI 能否破解 GPCR ****物研發難題？
袁曙光認為，****物分子測活是實驗問題，AI 難以突破實驗技術。其實現在****物分子測活方式還比較少，無論是在技術研究上，還是在產業轉化上，分子測活一直困擾著 GPCR 新****研發。此外，GPCR 新****研發的技術瓶頸還有很多，很難說可以通過 AI 或者計算的方法去回答這些問題。
“目前，AI、計算模擬、以及冷凍電鏡等實驗技術在 GPCR 及配體的相關研究中都已經有不少進展，晶泰科技有多項圍繞 GPCR 進行的合作研究。AI 結合計算模擬和實驗有機會實現以更高效率解析蛋白結構，進行包括小分子、多肽、抗體等不同種類的高效的分子設計。” 賴力鵬補充道。
參考資料：https://www.businesswire.com/news/home/20211020005305/en/ShouTi-Secures-100-Million-Series-B-Financing-to-Accelerate-Development-of-Life-Changing-Medicines-Fueled-by-Advanced-Computational-Structure-Based-Drug-Design-Platform